Avant d'obtenir les rôles qu'on leur connaît, les acteurs avaient postulé au départ pour jouer d'autres personnages.
De cette manière,
Sarah Michelle Gellar a tout d'abord auditionné pour le rôle de Cordelia Chase, tandis que
Charisma Carpenter se présentait pour le rôle de Buffy. Les connaissances en arts martiaux de Mlle Gellar ont fait pencher la balance en sa faveur pour obtenir le rôle titre.
Mais les deux actrices ne sont pas les seules à avoir postulé pour le rôle de la Tueuse.
Elizabeth Anne Allen fait partie des prétendantes au poste de "l'Elue", cependant la production a préféré la retenir pour interpréter la sorcière
Amy Madison, qui prendra les traits d'un rat que recueille Willow durant les saisons 4 et 5.
Darla aurait pu être Buffy, Julie Benz ayant, elle aussi, auditionné pour jouer Buffy... mais sans succès. Et pour finir, les comédiennes,
Katie Holmes et Selma Blair avaient également été pressenties pour incarner la Tueuse.
Le choix des interprètes pour les autres personnages n'a pas non plus été des plus évidents. Au même titre que Sarah Michelle Gellar,
Biance Lawson a tenté sa chance pour devenir la peste Cordelia. Mais les producteurs lui ont préféré Charisma Carpenter. Ils ont cependant fait appel à elle la saison suivante pour incarner
Kendra, la nouvelle Tueuse.
Nathan Fillion, qui joue
Caleb dans la dernière saison, avait à l'origine
auditionné pour tenir le rôle du ténébreux vampire Angel. Quant à
Xander, les producteurs ont tranché entre
Nicholas Brendon, qui a finalement obtenu le rôle, et
Danny Strong,
qui est devenu par la suite Jonathan, l'un des membres du trio.
Lors du tournage de la série, Sarah Michelle Gellar a eu quelques difficultés à s'adapter au rythme intense de travail. Elle dormait peu et passait son temps sur les plateaux.
Un matin où elle était en retard pour commencer sa journée de tournage,
elle s'habilla et se précipita dans sa voiture. Ce n'est qu'une fois sur la route, qu'elle prit conscience,
qu'elle avait oublié sa jupe. Le plus discrètement possible pour que personne ne remarque sa tenue, elle remit la capote de la voiture. Cependant, une surprise l'attendait à l'entrée du studio,
Joss Whedon avait convié plusieurs fans à rencontrer la jeune actrice. Ne pouvant pas sortir de son véhicule, elle proposa d'aller chercher Charisma Carpenter pour faire les présentations ensemble. Elle redémarra alors sa voiture en trombe, se précipita dans la loge de sa partenaire et lui emprunta une jupe...
L'actrice
Robia LaMorte , qui interprète Jenny Calendar, le professeur d'informatique et la petite amie de Giles,
a été soulagée de voir son personnage mourir dans la série. En effet, étant de confession chrétienne et pratiquante, la série abordait des sujets allant contre sa foi, avec la présence de démons et du surnaturel.
Dans l'épisode 5.3,
"Le Double", Xander (Nicholas Brendon) se retrouve dédoublé. Au lieu d'interpréter les deux personnages, comme le ferait la plupart des acteurs en temps normal,
ici c'est Kelly Donovan, le frère jumeau de Nicholas Brendon, qui vient prêter ses traits à la deuxième incarnation de Xander.
Le jeune homme fait une autre apparition dans la série, en tant que doublure de Nicholas Brendon , pour l'épisode 5.18
"La Quête".
De plus, après le début de la diffusion de la série aux Etats-Unis, le mimétisme physique entre les deux frères étant tellement frappant, que
Kelly Donovan a dû se teindre les cheveux en blond pour échapper aux fans de la série.